Слишком много кальция

В нервных клетках, пораженных болезнью Альцгеймера, всякий раз обнаруживается белок бета-амилоид. Все уверены, что именно он является причиной их дегенерации, но никто не знает, как он ее вызывает.

Рядом с бета-амилоидом возле пораженных клеток всегда застают также другой белок — мутированный пресенелин. В нормальном виде пресенелин помогает бета-амилоиду выйти из некоего большого белкового комплекса, частью которого тот является. Эта тесная связь пресенелина с бета-амилоидом уже наводит на нехорошие мысли. Но еще более настораживает тот факт, что мутированный пресенелин и сам, как оказалось, приводит к более раннему появлению болезни.

Вот уже многие годы ученые придирчиво изучают все мельчайшие детали работы бета-амилоида и мутированного пресенелина. Недавно в ходе этих исследований был обнаружен важный новый факт: оба белка каким-то образом связаны с нарушением циркуляции кальциевых ионов в нервных клетках.

Этот факт заставил вспомнить о гипотезе, выдвинутой более 20 лет назад известным биохимиком и специалистом по Альцгеймеру Завеном Хачатуряном, который высказал предположение, что последний удар по нервной клетке наносит именно избыток в ней кальция. Хачатурян исходил из некоторых наблюдений, как будто бы показывавших, что в присутствии бета-амилоида концентрация ионов кальция в нервной клетке (нейроне) становится больше обычного. В ту пору гипотезу не поддержали. Но теперь стали накапливаться данные в ее пользу.

Первыми были данные Нельсона Ариспе, который показал, что бета-амилоид способен продырявливать искусственные мембраны, похожие на оболочки нейронов. Проделанные белком каналы были весьма специфическими — они пропускали в клетку извне только положительно заряженные ионы — как раз вроде ионов кальция. Эта способность бета-амилоида — создавать в искусственных мембранах каналы для ионов кальция — была подтверждена также в опытах других исследователей. Затем тот же Ариспе, работая уже с живыми нервными клетками, хотя и в пробирке, показал, что в присутствии бета-амилоида в этих клетках происходит повышение концентрации ионов кальция, и клетки гибнут, причем, можно думать, именно за счет появления каналов, потому что предварительное введение вещества, специфически блокирующего именно кальциевые каналы, защищает эти клетки от гибели.

Однако опыты калифорнийца Глабе привели к другим выводам. По его данным, ионные каналы, образованные бета-амилоидом, не так уж специфичны — по ним могут проходить не только положительные, но и отрицательные ионы. На этом основании Глабе выдвинул другое предположение. По его мнению, бета-амилоид убивает клетку иначе. Он просто истончает ее мембрану, и тогда она становится слишком легко проходимой в обоих направлениях. Чтобы сохранить при этом нормальную концентрацию ионов, клетке с истонченной мембраной приходится работать энергичнее обычного, а это резко повышает число свободных радикалов в ней, что и приводит, в конечном итоге, к ее дегенерации и смерти. Так что кальций тут ни при чем.

На данный момент ученые еще не имеют достаточно данных, чтобы решить, какая из этих двух гипотез верна. Но есть третья группа опытов, которая опять указывает на связь повышения уровня кальция с гибелью клеток. Все нейроны имеют на своей поверхности специфичные белки-рецепторы, через которые они получают сигналы от других нейронов. Как было установлено ранее, в момент получения рецептором такого сигнала происходит втекание ионов кальция извне через мембрану в нейрон. Теперь группа Клайна из Ивэнстонского университета обнаружила, что при наличии на нейронной мембране бета-амилоида это втекание резко возрастает. Иными словами, бета- амилоид способен увеличивать концентрацию кальция внутри нейрона не только с помощью просверливания новых каналов, но и путем воздействия на работу его рецепторов.

Все это позволяет думать, что препараты, способные восстановить баланс кальция внутри нейрона, могут также оказаться эффективными для лечения болезни Альцгеймера. На это указывают и те работы, в которых исследовалась связь болезни с упомянутым выше белком пресенелином. Выше уже говорилось, что этот белок связан с болезнью Альцгеймера напрямую: когда ген пресенелина имеет определенные мутации, болезнь проявляется раньше (поэтому такие мутации называются «альцгеймеровскими»). Оказывается, эти мутации тоже способствуют повышению содержания кальциевых ионов. Дело в том, что кальций поступает в нервную клетку не только снаружи, через внешнюю мембрану, но также изнутри, из особых участков самой клетки, окруженных внутренними мембранами. Белок пресенелин выстилает стенки тех каналов в этих внутренних мембранах, через которые кальций из таких участков поступает в клетку. И вот теперь И.Беспрозванный из Техасского университета и его коллеги установили, что если в гене пресенелина имеются альцгеймеровские мутации, то белок такого гена (то есть мутированный пресенелин) меняется так, что в момент прихода к нейрону сигнала выстилаемый им канал пропускает избыточный поток внутреннего кальция. С другой стороны, Лаферла показал, что такое изменение внутренних кальциевых каналов при мутациях пресенелина имеет место еще до появления явных признаков дегенерации нейрона. Иными словами, нарушение баланса кальция, вызываемое мутированным пресенелином, может быть триггером дегенерации.

К сожалению, все эти опыты пока проведены только на мышах. Чтобы доказать, что бета-амилоиды и мутированный пресенелин могут вызывать альцгеймеровскую дегенерацию и смерть нервных клеток у людей тем же путем повышения кальция, нужно прежде всего найти препараты, способные подавлять его избыточное поступление через внешние и внутренние мембраны человеческих нейронов. Затем надо проверить, могут ли эти препараты существенно снижать риск заболевания. А кроме того, аналогичную проверку нужно произвести также для ионов цинка, потому что, по некоторым последним данным, полученным Ли и Шторком из университета штата Огайо, потоки кальция внутри нейронов включают в себя также цинк, так что не исключено, что подъем уровня ионов цинка внутри нейрона тоже вносит свой вклад в его дегенерацию.

Таких препаратов, блокирующих повышение потоков кальция и цинка в человеческих нейронах, пока еще нет. Их еще предстоит создать. Потом — придумать, как можно испытать их на людях, не подвергая их необратимой опасности. В общем, путь долог, и успех еще не очевиден. Тем не менее все эти новые исследования породили надежду, что существует, возможно, еще одно перспективное направление поисков. И если, будем надеяться, эти результаты подтвердятся, то не исключено, что болезнь Альцгеймера удастся эффективно предотвращать с помощью простого, надежного и безопасного химического управления ионными потоками через внешние и внутренние мембраны наших нейронов.