16.1.1.1. Полимерные конъюгаты

16.1.1.1. Полимерные конъюгаты

Полимерные конъюгаты (этим термином объединяют химически связанные с полимерной основой препараты и просто молекулярные соединения на полимерной подложке) имеют размеры от 5 до 20 нм и представляют собой наиболее простой тип наночастиц, используемых в фармакологии. С учетом медицинского назначения таких частиц для их создания обычно используются легкорастворимые в воде полимеры. В качестве основы применяются как синтетические (например, известный полиэтилен-гликоль), так и естественные полимеры (например, декстрин), способные присоединять к себе небольшие гидрофобные молекулы и тем самым при необходимости придавать последним недостающую им способность растворяться в воде, что препятствует их применению в медицине. Преимущества использования полимерной подложки в качестве носителя можно наглядно показать на примере истории применения известного хемотерапевтического препарата под названием камптохецин. Несмотря на лечебную ценность, его использование раньше сильно ограничивалось тем обстоятельством, что он практически не растворяется в воде и других удобных для применения средах. Ситуация полностью изменилась при использовании подложки, так как присоединение молекулы камптохецина к полимерному носителю (на основе циклодекстрина) позволяет повысить растворимость этого препарата на три порядка!

Небольшие молекулы или белки обычно связываются с полимерной основой при помощи механизма так называемой конъюгации (сопряжения связей в молекуле). Такие соединения слабо «захватываются» очистительными механизмами почек человека, что и позволяет им длительное время циркулировать с кровью внутри организма. Например, весьма эффективным средством при остром лимфобластном лейкозе является L-аспарагиназа, которую раньше больным приходилось принимать 2–3 раза в неделю, поскольку эта молекула легко удалялась из крови почками (врачи называют этот процесс клиренсом, или почечной фильтрацией). В настоящее время федеральные власти США дали разрешение на применение препарата с коммерческим названием ONCASPAR, производимого фирмой Enzon и представляющего собой конъюгат PEG-L-аспарагиназу (то есть L-аспарагиназу на носителе из полиэтиленгликоля, PEG), безусловным и важным преимуществом которого является то, что его можно принимать один раз в две недели. Полиэтиленгликоль вообще оказался очень удобным носителем для лекарственных препаратов. В продаже уже появились и другие лекарства описанного выше типа, например, применяемый при лечении острых форм СПИДа препарат ADAGEN фирмы Enzon (PEG-аденозин-деаминаза) и PEG-интерферон, используемый при лечении гепатита С (выпускается фирмами Roche and PEG – INTRON и Schering– Plough под коммерческим названием PEGASIL)[102]. В настоящее время целый ряд аналогичных лечебных препаратов (конъюгаты молекулярных и белковых веществ на полимерной основе) проходит клинические испытания. Особо следует отметить препарат Paclitaxel (разработанный и запатентованный совместно фирмами American Pharmaceutical Partners и American BioScience), который проходит завершающую фазу клинических испытаний и обещает стать весьма эффективным средством в лечении метастаз при раке молочной железы.

В последнее время внимание специалистов привлекают так называемые дендримеры, представляющие собой симметричные и монодисперсные макромолекулярные соединения в виде сложных глобул, типа показанной на рис. 16.2. Иногда их называют древовидными полимерами, поскольку структура напоминает «ветви», послойно растущие вокруг центрального ядра. Размеры таких систем достаточно легко контролируются (например, подавлением роста молекулярных цепей на очередном этапе ветвления структуры), что позволяет использовать их в качестве носителей лекарственных препаратов.

Рис. 16.2. Схематическое представление дендримера, используемого в качестве носителя для направленной доставки лекарственного препарата в организме. Воспроизводится с разрешения авторов (Thiagarajian Sakchivel, Ph.D. and Alexander T.Florence, Ph.D, D.Sc.) по данным источника «Dendrimers & Dendrons: Facets of Pharmaceutical Nanotechnology» (см. сайт http://www.drugdeliverytech.com/cgi-bin/articles.cgi?idArticle=153)