ГЛАВА 3. Антибактериальная терапия в условиях интернатного учреждения

Антимикробная химиотерапия ведет свое начало с 1936 г. – времени появления в клинической практике первого сульфаниламидного препарата; спустя 5 лет был впервые применен в клинике антибиотик пенициллин. Сегодня известно более 6 тыс. природных антимикробных препаратов и десятки тысяч полусинтетических производных. Но наибольшее практическое значение имеют около 50 антибиотиков, выпускаемых в разнообразных лекарственных формах.

Антимикробная химиотерапия рассматривает взаимодействие трех основных компонентов: микроорганизм, лекарственное средство, макроорганизм. Особенности каждого из компонентов влияют на выбор антимикробного средства при лечении.

К основным характеристикам микроорганизмов относят: патогенность, вирулентность, метаболическую активность, инвазивность.

Патогенность – способность микроорганизмов вызывать инфекционное заболевание у человека. Выделяют патогенные бактерии (Shigella dysenteriae – дизентерия, Yersinia pestis – чума) и условно-патогенные бактерии (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli и др.). Вирулентность – степень патогенности. Метаболическая активность – продуцирование бактериями биологически активных веществ (например, экзотоксинов, ферментов, бета-лактамаз и др.). Инвазивность – способность микроорганизмов преодолевать защитные барьеры и диссеминировать (распространяться) в макроорганизме.

Сегодня хорошо изучены возбудители, вызывающие вне-больничные заболевания дыхательных путей (табл. 10).

Таблица 10

Наиболее значимые возбудители внебольничных инфекций дыхательных путей

По степени чувствительности к антибактериальным препаратам бактерии разделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и резистентные. К чувствительным относят возбудителей, рост которых прекращается при терапевтических концентрациях лекарств в крови. Для умеренно чувствительных микроорганизмов требуются максимальные дозы лекарственного препарата, чтобы добиться угнетения их роста. Устойчивые (резистентные) бактерии характеризуются бактериостатическим эффектом, который может быть достигнут только in vitro при высоких концентрациях лекарственного препарата, являющихся токсичными для человека.

Резистентность (устойчивость) бывает природной и приобретенной. У некоторых микроорганизмов генетически отсутствует чувствительность к антимикробному средству (вирусы устойчивы к антибиотикам, грамотрицательные бактерии к бензилпенициллину или ванкомицину, микоплазма – к бета-лактамным антибиотикам), в этом случае имеет место природная резистентность. Приобретенная резистентность возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов или в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками. Выделяют два типа приобретенной резистентности:

• первичная резистентность бактерий имеет место до начала лечения антибиотиком (устойчивость некоторых штаммов золотистого стафилоккока или пневмококка к бензилпенициллину, гемофильной палочки – к ампициллину);

• вторичная резистентность бактерий возникает или возрастает в процессе применения антибактериальных препаратов.

• Снижение чувствительности к бета-лактамам; устойчивость в пенициллину в России менее 10 %.

• Бета-лактамы сохраняют клиническую эффективность в отношении пенициллинрезистентных пневмококков.

• Низкая природная активность пероральных цефалоспоринов III поколения.

В настоящее время известно несколько механизмов взаимодействия приобретенной резистентности бактерий и антибактериальных средств, среди которых наиболее важными являются: изменение проницаемости клеточной стенки бактерий (модификация пориновых каналов) для антибактериальных препаратов; модификация клеточных структур – мишеней действия антибиотиков (например, пенициллинсвязывающих белков, SOS-субъединицы рибосом); продукция бактериями ферментов – бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов; активное выведение антибиотика (efflux) из бактериальной клетки. Резистентность некоторых наиболее значимых возбудителей внебольничных бактериальных инфекций представлена в табл. 11.

Таблица 11

Резистентность некоторых наиболее значимых возбудителей внебольничных бактериальных инфекций (СВ. Сидоренко, 2002)

К основным характеристикам антибактериальных препаратов относят их классификацию, вопросы фармакокинетики и фармакодинамики.

Понятие «антибактериальный препарат» – собирательное, оно объединяет: собственно антибиотики – соединения биологического происхождения, полу синтетические антибиотики – продукты химической модификации природных соединений и химиотерапевтические препараты – продукты полного химического синтеза, до сих пор в природе не обнаруженные. Это условная классификация по происхождению антибиотиков. В настоящее время такое деление не актуально, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), другие являются синтетическими соединениями, а называются природными (фторхинолоны).

Антибактериальные препараты (АБП) составляют весьма многочисленных группу разнородных по химической структуре и механизму действия на микробный агент лекарственных средств, а также по спектру действия на различные группы микроорганизмов.

Отличительной характеристикой АБП любой химической структуры является их способность связываться с высокой степенью избирательности и аффинности с соответствующей мишенью – той или иной структурной молекулой бактериальной клетки либо ее ферментом, катализирующим ту или иную физиологически значимую функцию.

Каждый АБП характеризуется определенным (избирательным) спектром своего действия, и широта такого спектра варьирует для различных АБП в весьма широких пределах – от одного бактериального рода до обширных групп, включающих многие семейства грамположительных и грамотрицательных бактерий. Выбор группы АБП обусловливается видом возбудителя и локализацией воспалительного процесса. В амбулаторной педиатрической практике при лечении респираторной инфекции используют в основном 6 подгрупп АБП (табл. 12).

Таблица 12

Современные пероральные антибиотики для амбулаторной терапии респираторных инфекций у детей

Различают АБП узкого спектра антимикробного действия, активные преимущественно в отношении грамположительных (природные или некоторые полусинтетические пенициллины, макролиды, фузидин, линкомицин и др.) или грамотрицательных(полимиксины) микроорганизмов; широкого спектра, активные в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов (тетрациклины, аминогликозиды, левомицетин, некоторые полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, рифампицин); противотуберкулезные (стрептомицин, канамицин, рифампицин, флоримицин, циклосерин); противогрибковые (нистатин, амфотерицин В, гризеофульвин и др.); действующие на простейших (мономицин); противоопухолевые (актиномицины, антрациклины, блеомицины и др.).

Антибактериальные препараты делятся, как и другие лекарственные средства, на группы и классы, что определяется не только спектром активности, но и фармакокинетическими особенностями и характером нежелательных реакций. Но при этом нельзя рассматривать все препараты одной группы как взаимозаменяемые. Даже препараты одного поколения имеют различную клиническую эффективность. Например: цефтазидим и цефоперазон эффективны против синегнойной палочки, а цефотаксим и цефтриаксон не обладают такой активностью, хотя все эти препараты из одной группы цефалоспоринов III поколения.

В клинической практике при терапии заболеваний имеет значение деление АБП на системные и местные (табл. 13).

Таблица 13

Выбор системных антибиотиков при бактериальных инфекциях дыхательных путей у детей

По основным механизмам противомикробного действия выделяют АБП, угнетающие синтез клеточной стенки бактерий (пенициллины, цефалоспорины, АБП из группы ванкомицина); нарушающие функции рибосом и процессы синтеза белков в микробных клетках (макролиды, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, линкомицин); изменяющие проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов и обладающие детергентным действием на них (полимиксины, нистатин, леворин, амфотерицин В и др.); нарушающие синтез РНК бактерий (рифампицин).

По характеру противомикробного действия АБП разделяют на бактерицидные (быстро вызывающие гибель микробных клеток) и бактериостатические (задерживающие рост и размножение микробных клеток). Бактерицидным действием обладают в основном АБП, угнетающие синтез клеточной стенки, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов или блокирующие в них синтез РНК. Для подавляющего большинства АБП, нарушающих внутриклеточный синтез белка и функции рибосом, характерно бактериостатическое действие на микроорганизмы. Исключением являются АБП из группы аминогликозидов, которые отличаются тем, что не только нарушают функции рибосом и внутриклеточный синтез белка, но и, вероятно, вторично (непрямым путем) угнетают синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Выделение бактерицидных и бактериостатических антибиотиков имеет основное практическое значение при лечении тяжелых инфекций. Обычно для достижения терапевтического эффекта используют антибиотики с бактериостатическим действием. Пациентам с нарушениями иммунитета следует назначать бактерицидные препараты. При необходимости назначения нескольких АМБ-препаратов следует избегать сочетаний лекарственных средств бактерицидного типа действия с препаратами бактериостатического действия. Это связано со значительным ослаблением противомикробного эффекта бактерицидно действующих препаратов бактериостатическими лекарствами.

Из фармакокинетических характеристик наиболее важными при выборе препарата являются период полувыведения и биодоступность (для препаратов, принимаемых внутрь).

В процессе антибиотикотерапии важное значение имеет назначение оптимальных доз и способов введения препаратов с учетом их фармакокинетики в организме больного. Оптимальными являются такие дозы АБП, при которых концентрация АБП в крови в 2–3 раза превышает величину его минимальной подавляющей концентрации в отношении выделенного возбудителя. Для больных с сопутствующей почечной недостаточностью при выборе антибиотиков и определении их доз необходимо принимать во внимание особенности фармакокинетики отдельных препаратов. Так, среди АБП имеются препараты (гентамицин, карбенициллин, цефалоридин, цефалексин и др.), выделение которых значительно уменьшается при почечной недостаточности, что способствует усилению их токсичности при данной патологии. Дозы таких АБП уменьшают в соответствии со степенью нарушения выделительной функции почек (по клиренсу креатинина). Коррекцию доз некоторых АБП (препаратов бензилпенициллина, ампициллина, оксациллина, линкомицина и цефалотина) проводят только при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. Выделение эритромицина, доксициклина, левомицетина, рифампицина и фузидина из организма при попечечной недостаточности не изменяется, поэтому данные АБП при нарушениях выделительной функции почек назначают в обычных дозах.

Немаловажным является вопрос длительности антибактериальной терапии. Рекомендуемая длительность антибактериальной терапии при лечении бактериальных респираторных инфекций в амбулаторной практике представлена в табл. 14.

Таблица 14

Рекомендуемая длительность антибактериальной терапии бактериальных респираторных инфекций в амбулаторной практике

При назначении АБП следует учитывать особенности каждого лекарственного средства и особенно результаты их клинического применения, полученные в хорошо контролируемых клинических испытаниях.