Клинико-генетическая ревизия болезненных форм

В те годы, когда создавалась генетика популяций, ее англо-американская и русская традиции, развитие клинической медицины привело к выявлению громадного числа вариантов нозологических единиц (болезней); была тенденция описывать каждый новый вариант как самостоятельную болезнь. Это положение дел, аналогичное ситуации в ботанике непосредственно перед тем, как Н. И. Вавилов выдвинул закон гомологической изменчивости, получило наименование «кризис медицины». Некоторые крупные врачи полагали, что передовая генетическая теория способна вывести клиническую практику из кризиса. Этой теме посвящены исследования С. Н. Давиденкова, создавшего неврогенетику , учение о невротропных факторах человека.

Человек как объект генетических исследований имеет ряд недостатков в сравнении с дрозофилой: длительность поколения, малочисленность потомства, невозможность эксперимента. Однако имеются и преимущества. Это исключительная изученность человека в морфологическом и физиологическом отношениях, позволяющая проводить тонкие различия при фенотипически сходных явлениях. Затем это наличие у человека в развитом виде психики, что может дать новый объект генетического исследования. Далее, хорошо изученные воздействия на организм и на зародыш. Наличие у человека одно– и двуяйцевых близнецов дает исключительные возможности для изучения генетики количественных признаков и динамики их развития. Заметное снижение естественного отбора в современном человеческом обществе приводит к тому, что в человечестве сохраняется громадное количество патологических генов, предоставляющих материал для генетических исследований [393] .

В 1920-е годы врачи не знали генетики, но и генетики не знали медицины, так что исследования чистых генетиков по вопросам патологии человека содержали чисто клинические оплошности и ошибки. Следовало адаптировать концепции передовой генетики к иному объекту и вычленить в клинической проблематике круг вопросов, решаемых генетическими методами. Для решения этой двойной задачи С. Н. Давиденков занялся клинико-генетической ревизией болезненных форм.

Ряд патологических форм, искусственно объединяемых под общими названиями, оказались лишь сборными понятиями, требующими дальнейшего расчленения. В других случаях эмпирические классификации допускали дробление там, где на деле имелась одна основная форма с чрезвычайно многообразными вариациями. Наконец, генеалогический анализ ряда случаев позволил конкретизировать особые состояния болезненного «предрасположения», которое до этой ревизии оставалось понятием расплывчатым и туманным.

Один из примеров Давиденкова касается миопатии (dystrophia musculorum progressiva). Французская школа Дежерина одно время доказывала самостоятельность т. н. плече-лопаточно-лицевого типа, а немецкая школа Эрба объединяла все эти формы, и указанный тип был для них лишь вариантом их ювенильной формы. Объединяющая точка зрения победила. Однако первая же попытка проверить вопрос не только клиникоанатомически, но и генеалогически, сделанная Давиденковым, убедительно показала, что эти две формы наследуются неодинаково, стало быть, они неидентичны [394] .

Систематическую работу по анализу здорового и больного человека как объекта генетического анализа и по приложению подходов, понятий, методов экспериментальной генетики к материалам психоневрологической клиники в 1920–1940-х гг. проделал С. Н. Давиденков. Эта работа увенчалась теорией условных тропизмов и монографией 1947 г. «Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии». В соответствии с различением вариаций нормы и патологических вариаций монография 1947 г. разделена на две части. Первая часть посвящена вариациям нормы – внутривидовой изменчивости. Признаки, составляющие характер вида, мало доступны для генетического анализа: экспериментальная генетика занималась мутациями (патологическими генами). Наиболее простые гипотезы предполагают множественность наследственных факторов. Но «если мы сравнительно легко можем изучать поведение и судьбу отдельных мутаций генов, то вопрос неизмеримо усложняется, как только мы переходим к изучению сложной, сглаженной отбором нормы» [395] .

Парадокс нервно-психической эволюции. С. Н. Давиденков дает мастерский эволюционно-генетический анализ психики человека на примере типов нервной системы (психики) по И. П. Павлову. (В силу традиций русской медицины 2-й половины XIX – 1-й четверти XX в. и позднейших обстоятельств, в России психику человека называли «высшей нервной деятельностью».) Давиденков разбирает возможности приложения павловской концепции типов нервной системы, построенной на экспериментальном материале, к человеку и выделяет у человека вариации силы, уравновешенности и особенно подвижности нервной системы. В центре рассуждения Давиденкова о вариациях нормы стало явление, которое он назвал «парадоксом нервно-психической эволюции». Мы должны были бы ожидать, что человек с его наиболее совершенным мозгом должен был бы выработать и тип нервной системы наиболее совершенный, то есть самый сильный, уравновешенный и подвижный. А между тем видно, как легко срывается гладкая работа этого, казалось бы, наиболее совершенного органа: психоневрологи описали массу слабых и недостаточно подвижных нервных систем, легко срывающихся при жизненных трудностях, что стоит в кажущемся противоречии с логикой эволюции. В еще большей мере то же касается подвижности нервных процессов: элементы инертности оказываются распространенными в человечестве чрезвычайно широко и чуть не поголовно [396] . В связи с названным парадоксом и ради выяснения эволюции психики человека Давиденков касается взглядов А. Н. Северцова на эволюцию путем ароморфозов и путем идиоадаптаций, разбирает роль подвижности нервной системы в эволюции млекопитающих, рассматривает этапы происхождения человека (обращая особое внимание на происхождение культуры), углубляется в проблему наследственности и преемственности и ставит вопрос, какие качества нервной системы преимущественно отбирались в процессе эволюции человека. Затронув вопрос о модусах естественного отбора в антропогенезе, Давиденков особое внимание уделяет последствиям прекращения действия отбора: возможной «экспансии наименее приспособленных», примитивным страхам и ритуалу, примитивному искусству, культу неуравновешенности сигнальных систем и т. п. (Разбор этой части взглядов Давиденкова выходит за рамки настоящего сообщения; см. подборку статей [397] , посвященных психофизиологическим корням магии.) Давиденков ставит вопрос о наследственной структуре типов высшей нервной деятельности (психики) и специально занимается инертностью на фоне сильно уравновешенной нервной системы, инертностью на фоне органических заболеваний нервной системы, а также инертностью на эпилептическом и эпилептоидном фоне. Он предварительно считал, что эпилепсия обусловлена мономерным рецессивным фактором с высокой встречаемостью и очень низкой проявляемостью. На эту тему С. Н. Давиденков писал М. В. Волоцкому, в связи с его книгой «Хроника рода Достоевского». Приводим это письмо [398] .

«…М. В. Волоцкому 14. IV.1935

Глубокоуважаемый товарищ!

Я только вчера имел возможность прочитать Вашу интересную книгу о генеалогии Ф. М. Достоевского . Книга доставила мне истинное удовольствие, и я думаю, что это именно тот тип литературы, который нужен будет для всех наших выдающихся людей. Кстати же я не мог не подивиться той громадной работе, которую Вы сделали, разобрав массу всех этих историко-бытовых данных.

По одному специальному вопросу я хотел бы, однако, отметить несколько неточностей, имеющихся, как мне кажется, в Вашем тексте.

Дело идет о моно– или полимерном наследственном строении эпилепсии. По Вашему тексту (стр. 414) выходит так, что при мономерном «среди братьев и сестер эпилептиков насчитывалось бы более 25 % больных той же болезнью». Здесь не совсем понятно, почему «более»? А главное, это совершенно неверно, что цифра 25 % должна характеризовать ряды братьев-сестер эпилептиков. Цифра 25 % должна бы теоретически характеризовать ряды братьев-сестер, где имеются эпилептики , т. е. конечно, включая пробандов , и то лишь в том (совершенно невероятном) случае, если бы генотип эпилепсии обладал 100 %-ной пенетрантностью. Мы знаем, что в действительности эта пенетрантность сильно принижена, что делает% эпилептиков меньшим. Здесь разными авторами по разным статистическим методам даются, как известно, разные%% (13 %, 15 % и т. д. до 22 %). Но если взять вероятность заболевания братьев-сестер эпилептиков , то там мы неизбежно должны опять встретить значительно более низкий%, а никак не те же 25 % [399] . По Люксембургер (учитывая лишь случаи массовые, выделенные на основании анамнестических данных) вероятность эпилепсии у братьев-сестер эпилептиков всего 0,026, значит, их около 2,5 %, и это довольно правдоподобно. Если бы мы взяли вероятность заболевания эпилепсией братьев-сестер в семьях, где уже имеются 2 эпилептика, она была бы еще [нрзб.] более низкой [400] , вероятность заболевания эпилепсией 4-го ребенка в семье, где трое больных эпилепсией, была бы еще меньшей [401] и т. д. Таким образом, никак нельзя, мне кажется,% заболевания братьев-сестер эпилептиков сравнивать с ожидаемыми 25-тью%, вычислять разницу («более 20 %») и делать дальнейшие выводы.

Это, конечно, наиболее существенное возражение, которое, думается мне, является результатом известного недоразумения, выяснить это недоразумение мне и хотелось.

Попутно я позволил бы себе сделать еще два замечания более мелких:

1). Все современное развитие экспериментальной генетики, связанное с изучением модификаторов и вообще с проблемами так наз. «феногенетики» (ср. работы Тимофеева-Рессовского и др.) заставляет, пожалуй, считать упрощенческими именно позиции детерминистов, т. к. допущение одного основного, «ведущего» гена, бесконечно варьирующего в своих [проявлениях?] в зависимости от [нрзб.] длинного ряда средовых и генных воздействий, допускает гораздо большее понимание имеющего здесь место бесконечно пестрого полиморфизма, чем допущение очень ограниченного числа генных комбинаций (ххуу, Ххуу, ХХуу и т. д.), в которые лишь с большой натяжкой может быть уложено все пестрое разнообразие действительной жизни. – Впрочем, это дело «вкуса».

2). Я бы возразил против употребления термина «ген эпилептоидного характера». Этот ген (с моей точки зрения это гетерозиготная структура еЕ) выражается то в эпилептоидных характерах, то – в мигренях, ничего общего с эпилептоидным характером не имеющих и т. д., то, наконец, в ряде случаев и никак не выражается.

Вот те несколько мелких замечаний, которые мне представлялось интересным сделать предметом обсуждения.

Между прочим, могу Вам сообщить, что некоторые дальнейшие работы еще больше убедили меня в правильности именно мономерной позиции. Особенно доказательной в этом отношении явилась работа одной из моих сотрудниц [402] уже здесь, в Ленинграде, которая взяла как пробандов не эпилептиков, а мигреников и могла обнаружить на большом сравнительном материале, что если дело здесь шло об одностороннем родительском отягощении, среди братьев-сестер мигреников эпилептиков не было вообще, а если дело шло о двухстороннем родительском отягощении, среди братьев-сестер появлялись эпилептики частотой 9 % – 13 % (по разным способам подсчета)!

В заключение позвольте еще раз поблагодарить Вас за удовольствие, которое мне доставило чтение Вашей исключительно интересной книги. Вам искренне преданный,

Позже точка зрения на характер наследственных факторов, обусловливающих эпилепсию, была уточнена [403] . Но фактическое уточнение не влияет на ценность подхода Давиденкова. Он был открыт для таких уточнений: «…употребляя термин «ген» или «мутация» в смысле вновь образованного «наследственного фактора», я отнюдь не имею в виду непременно так называемую «точковую мутацию», а не хромосомные перестройки или какие-нибудь другие изменения наследственного механизма, сущность которых еще не окончательно выяснена даже в экспериментальной генетике…» [404]

Проблема неполной проявляемости . Систематическое рассмотрение проблем классификации нервных заболеваний в свете современной генетики, предпринятое ради прогресса в этой области исследований, Давиденков начал с указания на широко распространенную среди исследователей наследственной патологии человека неверную презумпцию стопроцентной проявляемости (пенетрантности) гена. Одна из обычных ошибок, вытекающих из этой презумпции, это признание рецессивного хода наследования при рождении больных детей у здоровых родителей. Касаясь отношений наследственности и среды, обобщенных Тимофеевым-Ресовским в понятии «наследственной конституции», Давиденков отметил, что в ряде случаев наследственное предрасположение приводит к развитию заболевания лишь при присоединении бластофорного (портящего зародыш) воздействия интоксикации (алкоголь) или инфекции (сифилис), или травмы. Публикация в 1947 г. замечательной книги С. Н. Давиденкова «Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии» дала Б. Л. Астаурову (в условиях свободного времени после августовской сессии 1948 г.) повод для переписки с ним в 1949–1950 годах. Клиническая невропатология имеет дело с материалом, который отличается низким проявлением, варьирующим выражением, часто – наследованием «ходом коня», частой дискордантностью монозиготных близнецов и т. п., что к тому же осложняется скудостью посемейных данных. В анализе такого материала Давиденков следовал традиционной точке зрения, что факт проявления – непроявления всегда может быть сведен к некоторому средовому воздействию, о котором клиницист может иметь достаточно полные сведения только в исключительных случаях. В письме Давиденкову Астауров изложил свои представления о неполном и асимметричном проявлении и высказал надежду, что «будучи спроецированы на невропатологический материал, они, быть может, внесут в него какую-то дополнительную долю ясности». В ответ Давиденков отметил неудовлетворенность своей точкой зрения: «Однако я должен сознаться, что, высказываясь постоянно в том смысле, что при неполно проявляющихся наследственных факторах решающее значение имеют средовые условия, я – pro usu interno – сохранял всегда одно маленькое сомнение. Я о нем, правда, не писал, но часто думал. Мне казался противоречием этому допущению тот факт, что степень проявляемости для некоторых признаков и даже для некоторых болезненных форм с ограниченной проявляемостью довольно постоянна в различных условиях. Казалось, если бы все решалось здесь одним только наличием или отсутствием в окружающей среде каких-то определенных условий, мы должны были бы ожидать гораздо большего разнообразия в степени проявляемости признака, чего в ряде случаев нет. В частности, нет этого и в моей области…» И далее: «В клинике часто попадаются случаи и наблюдения, анализ которых был бы интересен с Вашей точки зрения. Но интересен именно в смысле «постановки вопроса». Разрешение вопроса надо, мне думается, ожидать от большего согласования генетики с механикой развития» [405] .

Динамика мутаций. Касаясь изучения темпов образования и элиминации патологических наследственных задатков, Давиденков отметил два основных затруднения. При доминантно-аутосомном наследовании, изучая родословную и наталкиваясь на рождение первого больного у «здорового» родителя, врач не может быть уверен, не был ли это заторможенный или рудиментарный больной, сходящий за здорового лишь потому, что он не мог быть лично обследован. При аутосомно-рецессивном наследовании дело обстоит еще хуже: мутация, образовавшаяся в одной их двух аналогичных хромосом, сможет проявиться не ранее, чем в 4-м поколении: момент образования мутации отдален от исследователя. В рассуждении о мутации, возникающей близко к пробанду, почти всегда играет роль некоторая недооценка возможной неполной проявляемости гена. При этом доходят до того, что встречая где-либо на протяжении одной большой доминантной семьи пропуск поколения, говорят о повторной мутации в той же семье. Но регистрации вновь возникающих мутаций чрезвычайно редки.

Один такой случай был описан Дэвенпортом в 1930 г. Некая женщина имела двух сыновей гемофиликов с нормальным зрением и двух сыновей цветоаномалов с нормальной кровью. Очевидно, она была гетерозиготна по гену гемофилии и по гену дальтонизма: оба гена рецессивны и оба локализуются в X-хромосоме. У нее же была дочь, передавшая гемофилию двум своим сыновьям. Очевидно, оба гена находились у матери в разных хромосомах. Действительно, в семье ее матери были случаи дальтонизма. Значит, ген гемофилии был получен ею от отца. Последний был обследован и оказался здоров; стало быть, в его половых продуктах и возникла заново эта мутация.

Моно– или полимерия? Среди исследователей вопросов патологической наследственности у человека в 1-й половине века широким распространением пользовались сложные схемы ди– и полимерного наследования, предполагавшие, что признак (болезнь) развивается лишь при одновременном наличии двух или более независимо наследуемых факторов. Ответ на вопрос, зависят ли нервные болезни как правило от одного или от нескольких наследственных факторов, может быть получен при анализе доли больных среди братьев-сестер (при расщеплении доминантного задатка эта доля приближается к 50 %). Дело осложняется небольшим числом братьев-сестер в каждом поколении, наличием «еще не заболевших» среди «здоровых», риском ввести в сводку семьи с другим внешне сходным заболеванием при суммировании семей и т. п. Но главное, что затрудняет анализ родословных, это то, что исследователь почти никогда не встречает полного проявления наследственного задатка. Вследствие этого доля заболевших окажется меньшей, чем доля носителей, и появляются димерные гипотезы, «носившие характер теоретически-абстрактных, книжных построений». Как только мы встречаемся в невропатологии с наследственным фактором, обладающим высокой проявляемостью, отмечает Давиденков, тотчас оказывается очевидным мономерный характер их наследования.

Проблема плейотропии . Давиденков анализировал проблему «ген – признак». Анализ родословных, с учетом данных экспериментальной генетики, дает представление о характере наследственных задатков; данные клиники и патологической анатомии говорят о том, что воспоследовало для организма из действия этих задатков. То есть, удается приподнять завесу над началом и концом этого процесса. Но что происходит «в середине» самого процесса, оставалось скрытым. За неимением лучших понятий, говорили о «тропизме», а если наследственный фактор обладал способностью действовать одновременно в нескольких разных направлениях, – о «плейотропном» действии. Оно точно также для нас большей частью непонятно, говорил Давиденков, хотя клиника нервных болезней дает большое число примеров. (При болезни Лобштейна хрупкость костей сочетается с аспидными склерами и с глухотой; при арахнодактилии – ряд неврологических расстройств с вывихами хрусталика и пороками сердца; при синдроме Апера башенный череп сочетается с синдактилией; при болезни Фридрейха – кифозы, пороки сердца, эпикант, полимастия, гипогенитализм, асимметрия черепа и др.) Давиденков разбирает некоторые примеры с целью обрисовать пути, по которым в этой области происходит прогресс науки. Один из них касается синдрома Апера, который характеризуется одновременным развитием оксицефалии и синдактилии. Болезнь наследственна и самостоятельна. В ряде случаев она осложнена слабоумием, криптохоризмом, расщеплением нёба и языка, аномалиями зубов, гидрофталмией, пороком сердца, псевдогермафродитизмом, atresia ani, пупочной грыжей, гипоплазией печени и селезенки. Этот длинный перечень аномалий заставляет думать о раннем нарушении эмбриогенеза, говорит Давиденков, и ссылается на аналогичные результаты Кр. Бонневи в ее работе 1935 г. с рецессивной мутацией у мыши, выражавшейся в аномалиях глаз и конечностей, в которой был обнаружен механизм, объясняющий такую плейотропию. Эмбриологические исследования дают единственный способ решения вопроса, утверждает Давиденков: «…они с замечательной ясностью показывают нам, что там, где мы говорим о «плейотропии», на самом деле никакой прямой плейотропии нет, а множественность получающихся аномалий является просто результатом местной аномалии развития, если она падает на ранний эмбриональный период»30.

Проблема парности. Так Давиденков обозначил одну из основных проблем гередитарной невропатологии. Она состоит в том, что множество нервных болезней встречается в двух, обычно не одинаково частых, вариантах: в доминантном и рецессивном (доминантная и рецессивная спастическая параплегия; доминантная и рецессивная амиотрофия Шарко-Мари; атаксия Фридрейха и атаксия Пьера Мари и т. п.), или в рецессивном сцепленном с полом и сходном аутосомном. Доминантные и рецессивные формы, сохраняя общий план строения, имеют отличия (при этом более ранний возраст начала и более тяжелое течение характерны для рецессивных вариантов). Давиденков выдвигает четыре возможных варианта объяснения парности: 1) образование полиаллелии, аналогичной группам крови у человека; 2) образований транслокации, причем доминантный фактор становится рецессивным и наоборот; 3) различное насыщение семей модификаторами и 4) отсутствие генетической связи между доминантными и рецессивными сходными болезненными процессами. В пользу двух первых вариантов недоставало данных. Предположение о роли модификаторов, как будто находившее обоснование в теории «эволюции доминантности» Р. Фишера, встречало возражения. Случайные границы между доминантными и рецессивными формами при этом должны быть размыты, – однако они четко совпадают с границами между отдельными большими семьями. Географическое разнообразие в этом предположении следует ожидать несравненно большим, чем это наблюдается в действительности. Давиденков делает вывод в пользу последнего из предложенных объяснений: «парность» форм, которая на первый взгляд так поражает исследователя, оказывается лишь кажущейся, прикрывающей крайнюю множественность отдельных самостоятельных форм [409] .

Неполная проявляемость, паратипические и бластофорные воздействия . Разбирая вопрос о неполной проявляемости и средовых воздействиях, Давиденков заключает, что специфичность наследственного фактора противопоставляется неспецифичности паратипических (средовых) дополнительных вредных воздействий. Наследственное предрасположение может быть вызвано к жизни внешними вредностями, падающими как на сформированный организм, так и на зародыш, то есть процессом «бластофории»; бластофорными факторами обычно выступают инфекция (сифилис) или интоксикация (алкоголь).