Генетика и патология (В связи с современным кризисом медицины){29} [322] С. Г. Левит

We use cookies. Read the Privacy and Cookie Policy

Статья 1

Вопросы этиологии и дифференциации патологических форм

Еще совсем недалеко то время, когда врачи полагали, что генетика имеет весьма ограниченное применение в медицине, что ее ведению подлежат лишь весьма немногочисленные наследственные аномалии, к тому же очень редко встречающиеся в человеческой патологии. Но если подобные взгляды в настоящее время приходится встречать уже не столь часто, то все же вполне прав Сименс, говоря, что генетика до сих пор является как бы падчерицей медицины. А между тем не подлежит сомнению, что ряд актуальнейших проблем современной патологии может найти плодотворное разрешение лишь путем применения данных современной генетики.

В настоящей статье мы не собираемся касаться всех вопросов, в которых совершенно четко намечается стык патологии и генетики. В частности, мы оставим без рассмотрения такие кардинальной важности проблемы, как вопросы конституции, вырождения, эпидемиологии (многие стороны которой получают интересное освещение при охвате генетическим исследованием и микроорганизмов), местного и общего (в связи с данными о зародышевых и соматических мутациях), медицинской географии и расовой патологии (в связи с развитием в самые последние годы новой отрасли генетики – геногеографии и учения о популяции), пола (механизм его происхождения, интерсексуальность, гинандроморфизм, половые различия в статистике того или иного заболевания) и др. Само собою также, разумеется, что здесь не место говорить о прикладной стороне антропогенетики евгенике, развившейся уже в самостоятельную дисциплину. В данной статье мы сосредоточим свое внимание лишь на тех проблемах, которые представляют собою центральное место, переживаемого ныне кризиса медицины.

Об этом кризисе написано за последние годы очень много страниц. Характерно при этом то, что самый факт кризиса почти не встречает сомнений. Совершенно правильно пишет, напр., группа видных немецких врачей, объединившаяся в 1928 г. для издания журнала «Hippocrates»: «Что развитие медицины уперлось в некоторый критический пункт, есть факт, которого сегодня не отрицает ни один мыслящий врач».

Если, однако, факт кризиса признается почти единодушно, то этого отнюдь нельзя сказать ни про понимание сущности его, ни, следовательно, про пути его изживания. Здесь мы встречаем целую гамму мнений и суждений, среди которых явно идеалистические (Крель, Зауэрбрух и мн. др.) и даже граничащие с мистицизмом [323] занимают далеко не последнее место. Многие зовут назад, к Гиппократу, к старой гуморальной патологии; немало и таких (к слову сказать, весьма авторитетных врачей), которые жалуются на незнание и невежество [Лериш, Ганс Мух (Leriche, Hans Much)] и др. Среди этого хаоса мнений выделяются голоса отдельных ученых, которые хотя стихийно, но в общем правильно формулируют существо переживаемого ныне кризиса. Лучше других, мне кажется, это сделано С. П. Федоровым в его нашумевшей брошюре «Хирургия на распутье».

Основную трудность современной медицины Федоров видит в незнании этиологии болезней. Он пишет: «Лучше всего мы лечим те болезни, этиологию которых мы знаем. Но нам известны относительно хорошо только те болезни, причиной которых являются инфекции, паразиты, травмы и более или менее грубые патологические изменения (курсив наш. – С. Л. ). Бремя хирургии настоящего времени – это конституциональные и функциональные заболевания. Это задача неизмеримо более трудная, чем те, которые стояли раньше, ибо здесь неизвестны не только этиология, но часто и сущность процессов. Правда, впереди блестят биологические проблемы, чувствуется, что надо идти туда, что этот путь выведет нас туда, вероятно, на большую дорогу. Но как идти по этому пути?» [324]

В этих словах в основном верно схвачена основная трудность, перед которой стоит современная медицина, ибо совершенно ясно, что незнание этиологии болезней неизбежно приводит врача в его естественном стремлении к классификации того материала, с которым он оперирует, к объединению внешне сходных симптомокомплексов, дающих приблизительно одну и ту же клиническую картину, но в то же время глубоко различных по своей биологической сущности. Короче говоря – существующие классификации базируются почти исключительно на фенотипическом сходстве. Ниже мы подробнее остановимся на тех конкретных ошибках, которые вытекают из подобной методики. Пока же необходимо отметить, что эти ошибки отнюдь не только теоретического характера, что вся практическая деятельность врача упирается в этот ныне устаревший способ мышления.

В самом деле, уже давно установлен в медицине вполне оправдавший себя принцип индивидуализации – принцип, гласящий, что лечить следует не болезнь, а больного, ибо одна и та же болезнь протекает у разных индивидуумов неодинаково. Принцип этот, однако, установлен чисто эмпирическим путем. Необходимо сделать следующий шаг, необходимо наполнить этот принцип конкретным содержанием и попытаться дать ответ на вопрос о причинах индивидуально-различного течения «одного и того же заболевания». Но совершенно ясно, что, оставаясь в рамках старого фенотипического мышления, можно очень мало сделать для решения этой проблемы, что, идя только этим путем, можно решать вопрос лишь в той его части, где дело касается различия внешних условий существования (в настоящем или прошлом) того или иного субъекта, или различия возбудителя болезни (напр., аневризма аорты сифилитическая и артериосклеротическая). Патология обладает, однако, обильным материалом, иллюстрирующим различные течения заболевания у лиц, живущих в одних и тех же условиях и подвергающихся одним и тем же воздействиям. В отношении подобного рода случаев принцип индивидуализации до сих пор остается ползуче-эмпирическим: врач ощупью идет с вновь предложенным профилактическим или терапевтическим приемом, заранее сознавая, что не во всех случаях он окажется действительным, но бессильный предвидеть, в каких именно случаях это будет иметь место. И понятными становятся поэтому следующие слова Гольдшейдера: «Строго научно-установленная и вполне определенная терапия немыслима (курсив автора. – С. Л. ). Определенные, научно-обоснованные правила всегда будут относиться лишь к болезненным формам в общем или же к особенно типичным случаям болезни, но никогда (курсив наш. – С. Л. ) непреклонные научные директивы лечения не смогут охватить индивидуальный характер каждого отдельного случая со всеми его вариациями, своеобразным течением и влиянием конституции». [325] Мы видим, таким образом, что старое мышление приводит к явно агностическим выводам. Ясно вместе с тем, что проблемы этиологии и индивидуализации друг с другом тесно связаны, что в них центральная трудность современной медицины и что старое мышление, оперирующее исключительно различиями фенотипическими, не в состоянии справиться с этими трудностями.

Вносит ли в эти вопросы что-либо нового генетика? Да, и не только вносит, но на данном этапе развития наших знаний дает единственный выход из создавшихся затруднений. Уже одно различение гено– и паратипических факторов патологии вносит первую свежую струю в проблему этиологии, давая возможность четко дифференцировать внутренние и внешние факторы ее. Эта дифференциация приводит нас к подразделению всех патологических форм на следующие три группы, отделенные друг от друга нерезкими переходами:

1.  Болезни паратипические, основной причиной которых является внешнее воздействие. Сюда относятся: подавляющее число инфекций, все профболезни, заболевания, вызванные интоксикациями, неблагоприятными социальными условиями, травматические и др. Не следует, конечно, думать, что в этих случаях роль реагирующей системы организма (и, стало быть, его генотипа) сводится к нулю. Как раз эта сторона дела является в современной медицине наиболее общепризнанной, ибо всякому врачу хорошо известно различное реагирование двух индивидуумов, подвергшиеся одному и тому же воздействию. Необходимо, однако, сказать, что конкретно по данному вопросу генетика в ее современном состоянии мало чем может помочь патологии, ибо совершенно ясно, что реакции организма обусловлены не одним каким-либо геном, а всем его генотипом, плюс к тому же всевозможные паратипические наслоения. Мы же пока в состоянии – поскольку речь идет об отдельном индивидууме – констатировать очень мало имеющихся у него генов; об их же взаимодействии и о вытекающем из последнего типе реакции мы пока ничего сказать не можем, и разработка этой увлекательной страницы патологии – дело, по всей видимости, не очень близкого будущего.

2.  Болезни , в основе которых лежит какое-либо генотипическое предрасположение , (в большинстве случаев обусловленное одним геном) и требующие некоторого определенного внешнего воздействия для своего проявления. Число таких заболеваний непрерывно растет. Хорошим примером в этом отношении может являться туберкулез. Генотипическое предрасположение, определенным образом наследующееся, для многих случаев его совершенно бесспорно. Но это предрасположение требует для своей реализации, во-первых, туберкулезной палочки, а в части случаев – неблагоприятных условий жизни организма. Другим примером в том же направлении является пернициозная анемия. Принято думать, что наряду с «криптогенетической», «эссенциальной» формой ее существуют случаи, причиной которых являются сифилис, беременность и Botriocephalus latus. Но вот исследование Шаумана (Schaumann) выяснило, что далеко не все носители широкого лентеца заболевают бирмеровской анемией и что этому страданию подвержены лишь члены особых, немногочисленных семей. Есть, стало быть, основание думать, что причиной болезни является некоторая генотипическая особенность организма и что упомянутый паразит является лишь поводом , способствующим проявлению гена во вне.

Наконец, 3-я группа заболеваний является также генотипической и отличается от предыдущей группы тем, что, очевидно, не требует особых внешних проявителей. С удивлением приходится читать в самых распространенных медицинских руководствах, что этиология именно подобного рода заболеваний неизвестна. Да по существу, вышеприведенные слова маститого хирурга Федорова о «бремени хирургии настоящего времени» («конституциональные болезни») говорят о том же. А ведь этиология-то как раз этих болезней хорошо известна и заключается она в некотором дефекте хромосомного аппарата, являющемся следствием происшедшей когда-то мутации. Правильно ли, напр., сказать, что этиология гемофилии неизвестна? Само собою разумеется, нет, ибо нам хорошо известно, что гемофилия имеет место у индивидуума, в Х-хромосоме которого имеется ген этого заболевания. Однако, против этого ответа, выдвигаемого современной генетикой, иногда приходится слышать возражение, заключающееся в том, что нам неизвестно, почему этот ген образовался и что поэтому факт признания его нисколько не приближает нас к познанию истины. Возражение это глубоко ошибочно и теоретически, а практически оно приводит к столь же многочисленным, сколь и бесплодным «исканиям» этиологии этого и многих других аналогичных заболеваний в сифилисе, алкоголизме, плохих социальных условиях жизни и т. п. Несомненно, конечно, что мы пока не знаем причин мутационного процесса, следствием которого являются многочисленные гены, ведущие к заболеваниям и аномалиям. Открытие Мёллера (Muller) – искусственное получение мутаций рентгеновскими лучами – лишь немного приблизило нас к пониманию сущности этого явления, поскольку, во-первых, не ответило на вопрос о причинах мутаций в естественных условиях, а во-вторых, оставило еще открытым вопрос о соотносительной роли в процессе мутации реагирующей системы (в данном случае – хромосомы) и внешнего в отношении к ней воздействия (Х-лучей). Но это отнюдь не значит, что закономерности самого мутационного процесса нам неизвестны: нам известно, напр., что он разыгрывается в хромосомном аппарате, затрагивая то целую хромосому (одну или больше), то часть ее (нехватка – deficiency, транслокация – перескок части хромосомы в другое место той же хромосомы или в другую хромосому), то отдельные ее точки (трансгенации) и др. Известно, далее, что этот процесс идет в любых условиях, что следствием его являются в подавляющем большинстве случаев признаки, неблагоприятные для дальнейшей судьбы вида, что возникающие в результате его трансгены передаются без изменений бесконечному числу последующих поколений. Известна, наконец, в отношении наиболее изученных в генетическом отношении объектов (напр., Drosophila melanogaster ) и приблизительная частота происходящих мутаций. Можем ли мы после всего этого сказать, констатировав, что то или иное заболевание определяется геном, определенным образом наследующимся и некогда, стало быть, возникшим как следствие мутации, что этиология его нам непонятна? Ведь понять явление значит свести его к более общей, уже установленной закономерности, причем все равно, известны или неизвестны причины этой последней. На вопрос, напр., о том, знаем ли мы причину лихорадки при брюшном тифе, всякий, не задумавшись, ответит утвердительно, ибо хорошо знает, что это есть частный случай общей закономерности – реагирования повышенной температурой в ответ на проникновение микроорганизма. Причины же этого общего явления нам далеко не целиком еще известны, и это, однако, повторяю, нисколько не мешает нам ответить утвердительно на выше поставленный вопрос. То же относится и к трактуемому вопросу: данная мутация является частным случаем общей закономерности – мутационного процесса. А коль скоро это сведение частного к общему удалось, то задачей исследователя являются отнюдь не дальнейшие поиски причины данной мутации, а исследование причин мутационного процесса в целом. Ибо весь опыт современной генетики говорит о том, что нет для каждой отдельной мутации своей, специфической причины, что процесс этот в основном един (напомним, кстати, что при искусственном получении мутаций х -лучами происходит ускорение всего мутационного процесса, растет число всех видов мутаций). Проблема же причин мутационного процесса в целом уже не есть проблема узкопатологическая: ее решение является актуальной задачей всей биологии (и генетики в первую очередь). Патолог же обязан использовать эти успехи биологии, ибо на данном этапе развития нашей науки это и есть тот путь, о котором мечтает С. П. Федоров и который «выведет нас туда, на большую дорогу». И в этом случае «конституциональные» (генотипические) болезни перестанут быть «бременем хирургии»: ибо для всякого понявшего сущность генотипического заболевания, его этиологию, совершенно несомненно, что не по линии хирургии лежит путь радикального его излечения.

Сказанное приводит нас к кардинальному вопросу: а много ли таких болезней, обусловленных патологическими генами, а далеко ли мы шагнули вперед в сравнении с тем временем, когда казалось, что генетика в патологии исчерпывается двумя-тремя аномалиями пальцев, гемофилией, дальтонизмом да некоторыми особенностями обмена веществ? Еще не пришло время дать окончательный ответ на этот вопрос, но несомненно то, что список подобных болезней уже в настоящее время насчитывает не одну сотню названий и что он постоянно растет. Более интенсивному росту этого списка препятствует ряд обстоятельств: проявление некоторых болезней в пожилом возрасте, ограничение (частичное или полное) ряда болезней полом, полимерия (обусловленность некоторых, по-видимому, главным образом психических, болезней несколькими генами) и др. Все эти обстоятельства значительно затрудняют констатирование наследственного характера заболевания. Особенным тормозом в этом отношении является обилие рецессивных форм патологических аномалий: напомним, что при последних лишь 25 % детей здоровых родителей имеют шансы оказаться больными и что при малочисленности потомства современной семьи, при малой осведомленности врачей в вопросах генетики и при вышеупомянутых общих трудностях изучения наследственности человека легко просмотреть генотипическую природу заболевания.

Мы еще не знаем соотношения числа доминантных и рецессивных патологических генов человека. Несомненно, что у человека число доминантных генов относительно больше, чем, напр., у плодовой мушки, у которой мы имеем резкое превалирование числа рецессивных трансгенов. Но все же некоторые косвенные данные позволяют высказаться в том смысле, что хотя и не столь резко, но и у человека число рецессивных трансгенов превосходит число доминантных. Так, напр., мною произведен подсчет числа болезней, поддающихся возможному толкованию в том смысле, что гены их локализированы в Х -хромосоме. Оказалось таких болезней [326] 20 рецессивных и одна доминантная. A priori нет никаких оснований отрицать подобное же соотношение и для аутосом. Но если это так, то вышеупомянутая трудность учета генотипически обусловленных болезней человека должна особенно приниматься во внимание при суждении о числе подобных болезней вообще.

Резюмирую сказанное: генетика дает четкий ответ на вопрос об этиологии очень многих патологических форм; а в отношении ряда других она уже сейчас позволяет правильно диференцировать причину и повод заболевания, роль внутреннего предрасположения и внешнего проявителя. Упрощенным представлениям о всемогущей роли среды, в отношении которой организм является как бы некоторой аморфной массой, меняющейся в любом направлении, приходит конец. Просмотр под новым углом зрения всего накопленного до сих пор фактического материала – актуальная задача современной патологии.

Перехожу ко второму вопросу – к проблеме индивидуализации. Как уже выше указывалось, она находится в тесной связи с проблемой этиологии. Ибо совершенно ясно, что поскольку два разных этиологических момента могут давать внешне сходные патологические формы, постольку естественно ожидать, что это сходство не окажется тождеством и что при более детальном анализе различия между ними должны быть обнаружены. Попутно следует отметить, что в смысле обнаружения этих различий человек является гораздо более благодарным объектом, чем любой другой вид растений или животных, поскольку его организм гораздо более изучен и позволяет поэтому оперировать более тонкими (химическим и физиологическими) данными, неизвестными в отношении других объектов, изученные гены которых касаются главным образом относительно грубых морфологических признаков.

Что в этом вопросе более или менее признано современной патологией и не требует поэтому особых доказательств – это необходимость различать симптомокомплекс генотипический от внешне сходного с ним фенотипического: вряд ли, напр., требует особых доказательств разъяснение того обстоятельства, что генотипический, «генуинный», диабет по существу мало общего имеет с диабетом, развившимся на почве какого-либо анатомического поражения поджелудочной железы (сифилис, рак, цирроз и др.). Наличие клинических различий в таком случае легко может быть объяснено различием этиологии.

Гораздо менее выясненным является для патолога вопрос о различии двух генотипических случаев «одной и той же» болезни. А между тем генетика накопила достаточное количество фактов для категорического положительного ответа на этот вопрос, и даже те скудные материалы, которые к тому же без данной специальной цели накоплены по этому вопросу до настоящего времени патологией, блестяще это положение генетики подтверждают. Современная генетика настаивает на том положении, что сколь бы внешне (фенотипически) ни были сходны в отношении какого-либо признака два объекта, их биологическое тождество этим отнюдь не доказуется: последнее требует для своего подтверждения данных генетического анализа. Хорошим примером в этом отношении является признак киноварной окраски глаз у Drosophila melanogaster : три гена определяют подобный признак у названного вида – vermilion, локализованный в 1-й хромосоме, cinnabar – во второй и scarlet – в третьей. Фенотипически эти признаки почти неотличимы [327] , а между тем биологически (генетически) между ними ничего общего нет. А если вспомнить, какое обилие форм, даже фенотипически различных, объединяются медиками на основании одного или нескольких, быть может, случайных симптомов сходства в одну «нозологическую единицу», то плодотворность применения в таких случаях данных генетического анализа представляется поистине увлекательной; принцип индивидуализации, до сих пор базировавшийся на данных эмпирии или в лучшем случае на анализе различия внешних воздействий на жизнь разных индивидуумов, получает новое обширное поле для научного изучения.

Приведенный пример – сходные фены при локализации генов в разных хромосомах – отнюдь не является единственным методом исследования этого вопроса. Рядом с этим биологическое различие двух внешне (клинически) сходных форм может идти по следующим направлениям:

1. Локализация генов в разных точках одной и той же хромосомы.

2. Серия множественных аллеломорфов, возникающая как результат повторных мутаций одной и той же точки (при современных методах определения последней путем вычисления процента кроссинговера) хромосомы. До последнего времени этот метод мало чего сулил проблеме индивидуализации, поскольку в известных до сих пор сериях множественных аллеломорфов отдельные члены либо довольно явственно различались друг от друга, так что, выражаясь языком клиническим, врач и без генетического анализа (по одному, стало быть, фенотипу) диагносцировал бы эти аллеломорфы как разные болезни, либо же казались совершенно идентичными. Положение это явно изменилось после открытия Дубинина в лаборатории Серебровского явления так наз. «ступенчатого аллеломорфизма» [328] . В части нас интересующей здесь проблемы это открытие сводится к тому, что благодаря ему с точностью доказано (пока для одного лишь гена scute у Drosophila melanogaster ), что повторные мутации одной и той же точки хромосомы при детальном анализе оказываются различными и по фенотипу : до сих пор получено 13 трансгенаций гена scute (ген этот редуцирует щетинки у дрозофилы) и все они – при большом сходстве – оказались все же довольно ясно различимыми друг от друга. Открытие это не находится в противоречии с прежде известными фактами якобы идентичных повторных мутаций, поскольку последние получаются в отношении генов, фены которых не поддаются доступными нам методами более тонкому исследованию на предмет обнаружения в них различий.

3. Наличие генов-модификаторов (видимых или невидимых, локализованных в той же хромосоме, в которой находится ген основного заболевания, или в другой), видоизменяющих течение основного заболевания.

4. Влияние внешних условий – аналогично сказанному в 3-м пункте [329] .

Таковы возможности, которые подсказывает современная генетика по вопросу о диференцировании внешне сходных признаков (в данном случае – болезней), открывая этим новые горизонты для решения проблемы индивидуализации в патологии. Сказанное, однако, естественно заставляет ставить два новых вопроса: 1) Имеется ли в современной патологии хоть некоторое количество фактов, подтверждающих правильность постановки упомянутых выше проблем в отношении изучения больного человека, особенно принимая во внимание, что вышеперечисленные теории и факты получили свое обоснование на зоологическом и ботаническом материале? и 2) Если теоретически эти проблемы и могут считаться обоснованными, то настал ли момент для их практического осуществления или, иначе говоря, может ли антропогенетика с ее ограниченной методикой (отсутствие эксперимента!) браться за решение подобных вопросов?

На эти два законно поставленных вопроса можно, не смущаясь, ответить положительно, и дальнейшие страницы будут посвящены обоснованию этого ответа.

Но предварительно необходимо себе уяснить, что идеальным для решения упомянутых вопросов будет тот момент, когда нам хотя бы частично станет известным план строения человеческих хромосом (лучше всего подобный план разработан для Drosophila melanogaster, в меньшей степени – для кукурузы, гороха и некоторых других видов животных и растений). В последнем случае, определяя тот или иной характер наследования изучаемого признака, сопоставляя его с наследованием других признаков данной семьи, можно будет констатировать не только факт наследования, но и степень сцепления (или отталкивания) с другими признаками, на основании чего можно будет сказать, в какой хромосоме (и в каком пункте последней) ген данного признака локализован. Обычный ныне применяемый клинический диагноз (напр., сахарный диабет) станет явно недостаточным. Необходимо будет (и возможно будет) добавить, каким геном (изменением какой хромосомы и какой точки последней) заболевание это вызвано, какие другие гены (модификаторы) влияют на его проявление и насколько их фены подвержены воздействию внешних условий. И тогда нисколько не будет казаться удивительным, что данный случай диабета течет не так, как рядом находящийся другой, вызванный другим геном (или другим аллеломорфом того же), ибо априорно ясно, что фены двух различных генов при более детальном анализе должны различаться. Индивидуализация получит под собой твердую научную базу.

Но это музыка отдаленного будущего. Что мы можем по затронутым вопросам ответить сейчас? Весьма мало, но и это немногое вполне достаточно для утверждения, что путь, который генетика намечает для развития патологии, вполне правилен и сулит для последней выход из современного кризиса.

Будем держаться в дальнейшем тех же пунктов, которые мы выше наметили для решения проблемы индивидуализации. Что касается пункта первого (локализация генов в разных хромосомах), то для наполнения его конкретным содержанием в нашем распоряжении имеются пока следующие данные: 1) известно (на основании цитологических исследований), что у человека 24 пары хромосом и что, следовательно, естественно ожидать 24 группы сцепления признаков и 2) в отношении половых хромосом ( Х и Y человеческий организм устроен по типу XY для мужчин и XX для женщин. Каких-либо групп сцепления, которые позволяли бы дифференцировать между собою аутосомы, в нашем распоряжении пока не имеется. Но и эти весьма скудные данные позволяют уже делать некоторые весьма интересные заключения по интересующему нас вопросу.

В самом деле, на основании генетического анализа нетрудно и для человека доказать, сцеплен ли данный признак с полом (иначе говоря, локализован ли ген данного признака в Х- хромосоме) [330] или нет (в последнем случае, следовательно, ген признака локализован в одной из аутосом). И вот оказывается, что целый ряд болезней наследуется то как признак, сцепленный с полом, то как аутосомный. Первым примером подобного рода может явиться гемофилия. Установленный недавно факт наследования ее как признака, сцепленного с полом, сразу позволил отдифференцировать от нее ряд форм геморрагического диатеза, которые раньше неправильно описывались как гемофилия. В частности и нами совместно с Малковой описано одно заболевание, возникшее как новая мутация, похожее на гемофилию, но наследующееся как аутосомный доминантный признак [331] . Клиническое отличие от гемофилии легко, стало быть, объясняется в данном случае отличием биологическим (генетическим). То же касается дальтонизма: как известно, и его ген локализован в Х -хромосоме. Однако Тихвинский наблюдал в нашем Кабинете случай дальтонизма у женщины (при здоровом отце), который опять-таки приходится толковать как признак аутосомный. Подобные же факты констатированы в литературе по отношению к следующим заболеваниям:

1.  Близорукость. Согласно обширным данным Клаузена [332] эта аномалия наследуется как аутосомный рецессивный признак; но единичные случаи, описанные Уортом и Освальдом, говорят о возможности наследования, сцепленного с полом.

2.  Нистагм. Наследуется вообще как доминантно-аутосомный признак [Николь (Nicoll)] [333] и др., но Энгельгард (Engelhard) описал семью, наследование в которой опять-таки приходится трактовать как идущее по типу признака, сцепленного с полом. Клинические различия здесь также идут параллельно генетическим: в первом случае одновременно имело место дрожание головы, во втором оно отсутствовало.

3.  Микрофтальмия наследуется вообще как рецессивный аутосомный признак. Однако Аш (Asch) [334] описал семью, в трех поколениях которой наследование шло по типу рецессивного, сцепленного с полом, признака.

4.  Retinitis pigmentosa обычно наследуется как признак редессивно-аутосомный. Вместе с тем Нетльшипом (Nettleship) 3) описаны единичные случаи наследования по типам доминантно-аутосомному и рецессивному, сцепленному с полом.

5.  Реs varus наследуется по данным Фечера [335] , собранным на материале Тюбингенской хирургической клиники, как признак аутосомно-рецессивный, но в его же материале имеются отдельные родословные, иллюстрирующие, быть может, рецессивный, сцепленный с полом ход наследования.

6.  Прогрессивная мышечная атрофия наичаще наследуется как рецессивно-аутосомный признак. В этом случае заболевание является наиболее тяжелым. Гораздо реже имеет место доминантно-аутосомный характер наследования, и тогда течение заболевания является гораздо более легким (сюда, напр., относится случай Керера [336] ). Наконец, имеются, по-видимому, случаи наследования по типу рецессивного сцепленного с полом признака.

Все изложенное дает нам право для утверждения, что мы уже в настоящее время обладаем достаточным числом данных, иллюстрирующих вышеприведенное положение о возможности локализации генов «одних и тех же заболеваний» в разных хромосомах (поскольку пока идет речь о дифференциации между Х -хромосомой и остальными 23 аутосомами) и что в некоторых случаях уже сейчас может считаться доказанной зависимость от этого обстоятельства клинических различий.

Отметим попутно, что и в отношении Y -хромосомы, наименее изученной в генетике вообще, удалось у человека поставить вопрос о локализации в ней генов. Напомним, что так как Y -хромосома имеется только у мужчин (и у всех мужчин), то в случае локализации в ней гена некоторого признака, последний должен иметь место у всех мужчин данной семьи, и только у них (Сименс удачно называет подобный тип наследования «закрепленным за полом»). Такая аномалия у человека действительно обнаружена. Речь идет о синдактилии двух пальцев ног, следующих за большим: обычно эта аномалия наследуется как аутосомно-доминантный признак. Вместе с тем в литературе имеется описание случая [Касль (Castle)], наследование которого идет по типу сцепления с Y -хромосомой.

Но все сказанное относится к дифференциации половых хромосом от аутосом. Имеются ли у нас данные для иллюстрации факта различия фенотипического проявления болезни, обусловливаемого локализацией соответствующих генов в разных аутосомах? Четкого положительного ответа на этот вопрос дать пока нельзя потому, что нам до сих пор неизвестно ни одной группы аутосомного сцепления генов [337] . Имея, следовательно, два случая аутосомного заболевания, наследуемого однотипно, мы пока не в состоянии ответить на вопрос, вызваны ли они одним и тем же геном, или же здесь два разных гена, локализованные в разных хромосомах [338] . Но косвенные данные в пользу положительного ответа у нас имеются, и заключаются они, во-первых, в факте наличия целого ряда заболеваний, наследующихся то как аутосомно-доминантный, то как аутосомно-рецессивный признак. Эти данные потому являются «косвенными», что в подобных случаях мыслим и другой ответ – локализация двух генов в разных точках одной и той же хромосомы, что, однако, с точки зрения нас интересующего здесь вопроса о дифференциации внешнесходных патологических форм, дела не меняет. Примеры подобного рода уже приводились выше (retinitis pigmentosa, pes varus). Приведем еще некоторые, причем отметим как общее правило наблюдающийся факт более тяжелого течения рецессивных случаев и более легкого – доминантных [339] :

1.  Глухонемота. Наследуется вообще как рецессивный признак [340] . Особенно убедительной в этом отношении является работа Альбрехта (Albrecht) [341] . Но в той же работе приводятся 10 родословных, иллюстрирующих доминантный характер наследования этой аномалии. Напомним, кстати, о третьей форме глухонемоты – паратилической, являющейся следствием перенесенной инфекции (менингита, скарлатины, сифилиса и др.).

2.  Башенный череп часто бывает паратипическим, являясь следствием ненормальных условий внутриутробного развития. Особенно убедительны в этом отношении случаи двойней, где аномалия развивается лишь у одного из пары идентичных близнецов (подобные случаи неоднократно приходилось видеть и нам). Вместе с тем имеются в литературе довольно убедительные данные [342] , досказывающие генотипическую природу этой аномалии, причем опять-таки анализ этих родословных говорит в одних случаях о возможности доминантного, а в других – рецессивного наследования.

3.  Epidermolysis bullosa (pemphigus hereditarius) является очень тяжелым, граничащим с летальностью, аутосомно-рецессивным заболеванием. Вместе с тем известно много случаев доминантного наследования этого заболевания, протекающего при этом довольно легко.

4.  Гипоспадия . Здесь отношения те же: значительно более резко выраженный дефект в рецессивных случаях (встречающихся реже) и более легко в случаях доминантных.

5 и 6. Хондродистрофия и болезнь Фридрейха (Friedreich’a): сказанное в отношении пункта 4 распространяется и на эти заболевания.

Все приведенные примеры достаточно убедительно доказывают гетерогенность «нозологических единиц», необходимость их биологического расчленения – и в первую очередь по линии локализации болезненных зачатков в разных хромосомах.

Но сказанным отнюдь не исчерпываются возможности дифференциации, доставляемые генетическим анализом. Богатый материал для решения этого вопроса доставляют так называемые семейные типы «одного и того же» заболевания, т. е. такие болезни, наследование которых хотя и идет по одному типу, но которые в отдельных семьях проявляются несколько различно. Здесь опять-таки приходится различать между признаками, сцепленными с полом и аутосомными. В первом случае допустимы следующие толкования: 1) локализация генов в разных точках Х-хромосомы, 2) множественные аллеломорфы, 3) наличие генов-модификаторов и 4) влияние внешних условий. В случае же аутосомном мыслима еще, кроме того, 5-я возможность, о которой речь шла выше: локализация генов в разных хромосомах. Третье и четвертое толкования менее вероятны в тех случаях, где имеются сведения о сравнительно большом числе поколений данной семьи: возможность влияния генов-модификаторов отпадает в подобных случаях потому, что если эти модификаторы расположены не в той хромосоме, где сидит ген-возбудитель данной болезни, то при расщеплении в потомстве эти гены разойдутся, и «семейный тип» таким образом нарушится. В случае же расположения и модификаторов и основного гена в одной и той же хромосоме, то же явление произойдет вследствие кросинговера (перекреста и разрыва хромосом на участке между основным геном и модификатором) [343] .Что касается роли внешних условий, то вполне естественно, что чем больше членов семьи фигурирует в каждом конкретном случае, тем меньше становится возможность подобного рода толкования, ибо тем меньше вероятности, чтобы все члены одной семьи жили в идентичных условиях, к тому же отличных от идентичных же условий жизни всех членов другой семьи. Остаются, следовательно (поскольку речь идет о больших родословных), для случаев сцепленных с полом – первые две упомянутые возможности, а для аутосомных – три.

Перехожу к конкретному материалу, иллюстрирующему возможность биологического диференцирования болезней, базируясь на данных о «семейных» типах. Данные в отношении Х-хромосомы, естественно, крайне малочисленны. Но все же кое-что нам на эту тему известно. Интересные, напр., наблюдения имеются относительно дальтонизма. Как известно, существуют разные формы этой аномалии, причем наиболее известны – слепота на красный цвет (протанопия) и на зеленый цвет (дейтеранопия). И вот уже давно было высказано предположение Гольмгреном (Holmgren), что обе эти формы наследуются как таковые, без того, чтобы в одной и той же семье чередовались случаи того и другого рода. Предположение это частично подтверждено новейшими данными Вельфлит (W ölflin) [344] , наблюдавшего две семьи, в которых наследовалась слепота исключительно на зеленый цвет; аналогичный случай описан Дедерлейном (Döderlein) [345] . Есть, стало быть, достаточное основание говорить о том, что двум клиническим формам дальтонизма соответствуют и две биологические единицы, представляющие собою или два гена, расположенные в разных точках Х -хромосомы, или, как это полагает Ленц, мы имеем здесь явление множественного аллеломорфизма [346] .

Другим примером подобного рода является гемофилия. Недавно Шлессманом (Schloessmann) [347] опубликовано обширное исследование об этом заболевании, причем, между прочим, им отмечены «семейные типы» его. Различие между отдельными семьями в смысле течения этого заболевания сводится: а) к тяжести его – более легкое течение в одних случаях, более тяжелое, с большой наклонностью к внутренним кровоизлияниям в других, отсутствие кровоизлияний в суставы в третьих; в) к началу проявления его – более раннее в одних случаях, более позднее (до 12 лет) в других; с) к степени понижения свертываемости крови. Данные мои и Фрейденберг [348] не совсем подтверждают сообщение Шлессмана (все эти колебания иногда имеют место и в пределах одной и той же семьи), да и материал последнего не очень убедителен в этом отношении. В отличие поэтому от дальтонизма здесь придется искать других объяснений этому явлению. Вопрос этот нуждается в дальнейших исследованиях.

Вот все, что мы пока знаем в связи с затронутой проблемой в отношении генов, локализованных в Х -хромосоме. Что касается аутосом, то косвенный материал относительно их хотя и богаче в указанном направлении, но гораздо менее четок. Напомним некоторые факты:

1.  Туберкулез. Есть много оснований думать, что предрасположение к нему в разных случаях обусловлено не единым геном. За это говорит хотя бы то обстоятельство, что в разных семьях мы нередко наблюдаем предрасположение к туберкулезному поражению различных органов (легкие, почки, горло, кости). Лично мне пришлось наблюдать две семьи, ряд членов которых умирали в определенном возрасте от туберкулеза гортани. Наследование шло в обоих случаях по доминантному типу. Аналогичные наблюдения имеются и в литературе. Кречмер (Kretschmer), напр., описал двух сестер-близнецов, умерших 14 лет от туберкулеза почек. Сюда же относится наблюдение Бремерa (Brehmer) относительно возраста заболевания, одинакового у членов одной и той же семьи. Все эти данные не оставляют сомнения в гетерогенности предрасположения к туберкулезу.

2.  Артериосклероз. Есть наблюдения, говорящие о том, что в семьях имеется предрасположение к преимущественному поражению различных органов – мозга, почек, сердца. Вопрос этот нельзя еще считать выясненным, но самая постановка его вполне законна.

3.  Язва желудка. По этому поводу интересно отметить работу Гуди (Huddy), обнаружившего, что место расположения язвы (желудок, двенадцатиперстная кишка) большей частью идентично у членов одной и той же семьи.

4.  Зоб. Интересным, хотя и спорным, является исследование К.Бауэра, который наблюдал различную тяжесть этого заболевания в разных семьях [349] .

Число подобных примеров можно бы значительно увеличить, но в этом вряд ли есть надобность. И сказанного вполне достаточно для утверждения, что многие так называемые «нозологические единицы» биологически отнюдь не представляют собою нечто единое и что дифференциация их должна идти, в частности, и по линии внутрихромосомных отношений (разные точки одной и той же хромосомы) и даже «внутригенных» (множественные аллеломорфы).

Нам остается ответить на две последние из намеченных выше возможностей толкования особенностей течения заболевания, а именно – на вопрос о роли генов-модификаторов и внешней среды. Но по этому вопросу каждый наблюдательный врач имеет такой большой личный опыт, что вряд ли здесь нужны специальные примеры. Речь идет о постоянно наблюдающихся фактах различного течения какого-либо заболевания в пределах данной семьи или, короче говоря, – о «внутрисемейных различиях». Они иногда бывают очень значительны и требуют в каждом отдельном случае детального анализа. Но анализ этот возможен, и помимо упомянутых двух предположений может иногда фигурировать и третье – вариация проявления гена во вне, без каких-либо специфических на него воздействий каких-либо внутренних или внешних агентов. Примером подобного рода является у Drosophila melanogaster ген tetraptera (четырехкрылость): его фенотипическое проявление у отдельных особей довольно сильно варьирует. В патологии таких явлений очень много. Сюда, между прочим, относится явление «проскока», когда какой-либо доминантный признак отсутствует у кого-либо из членов семьи (или выражен лишь очень слабо), при наличии его у потомков последнего (явление, часто наблюдающееся, напр., при полидактилии, синдактилии и др.).

Сказанным мы подходим к проблеме так наз. «forme fruste» болезней, т. е. к вопросу о слабо выраженных (иногда зачаточных) случаях какого-либо генотипического заболевания. Еще до сих пор приходится иногда слышать представление о них, как о «начальных» формах болезни. Наивность такого трактования вряд ли нуждается в особых доказательствах. И генетика доставляет большие возможности для трактования подобных случаев. Они сводятся к: 1) колебанию проявления доминантного признака во вне, 2) влиянию генов-модификаторов, 3) влиянию внешних условий, 4) слабому проявлению рецессивного признака в гетерозиготном состоянии и 5) в случаях полимерии – к наличию у данного индивидуума не всех генов, необходимых для полного выявления признака (примеры подобного рода, по-видимому, особенно часто встречаются в психиатрии).

Подводя итог сказанному, вернемся к вышецитированному мнению Гольдшейдера. Верно ли, что мы никогда не поймем индивидуальных особенностей течения какого-либо заболевания? Приведенный материал достаточно ясно доказывает, что для такого пессимистического вывода не только нет никаких оснований, но что мы уже сейчас обладаем достаточным числом средств, чтобы эти «индивидуальные особенности» объяснять. Одно, конечно, несомненно: если продолжать идти по прежнему пути, если продолжать эмпирически объединять воедино разные биологические феномены лишь на основании внешнего их сходства (пусть даже полного), то в таком случае мы действительно никогда не поймем различий, имеющихся в пределах этого сходства. Гораздо, однако, правильнее не просто мечтать о «биологических проблемах», а уметь использовать те конкретные факты, которые биология уже доставляет.

В истории каждой науки имеются периоды бурного роста, сменяющиеся временами застоя, а иногда и упадка. Последний наступает тогда, когда тот запас идей, которым жила и развивалась предыдущая эпоха, уже исчерпана и не может служить больше путеводной звездой для новых конкретных исследований. Еще хуже дело обстоит в том случае, когда новые факты противоречат старым теориям.

Тогда кризис неизбежен. Этот кризис всегда порождает пессимизм у одних, идеалистические и агностические теории у других, мечтательное пустословие – у третьих. Но не им суждено вывести науку из тупика. И лишь той теории, которая сумеет «пахать поглубже», которая сумеет, использовав все то ценное, что накоплено старым опытом, воздвигнуть новую базу для дальнейших исследований – лишь ей суждено блестящее будущее.

Сказанное относится и к патологии. Не впервые и она в тупике. Довирховские «кразы» и «дискразии» ее в свое время к этому привели. Заслуга Вирхова и его предшественников (Морганьи) заключалась в том, что ими была предложена новая теория строения организма – анатомического и гистологического. Тогда пресловутые «смешения соков» исчезли как дым. Перед патологией открылись новые перспективы – построить анатомический и гистологический фундамент под каждую патологическую форму. И этот фундамент, иллюстрирующий некоторую форму строения того или иного заболевания, многочисленными и кропотливыми трудами многих патологов для подавляющего большинства случаев построен. Дальше идти только этим путем невозможно, ибо, во-первых, почти все основное, доступное гистологическому анализу, изучено, а во-вторых (и главное), накопилось достаточное число фактов, доказывающих, что в пределах анатомо-гистологического тождества имеются глубокие биологические различия и что нет, стало быть, никакой уверенности в том, что обработанные таким путем два идентичных случая действительно тождественны (даже при одновременной идентичности клинической). И мы стоим снова перед кризисом. «Два больших переворота последнего пятидесятилетия, которые совершила патологическая анатомия и бактериологическое толкование болезней, привели нас, несмотря на блестящие завоевания и успехи, в тупик» (Зауэрбах). И растерянные, многие зовут обратно к дискразиям, готовые охотно ликвидировать то ценное, что накоплено благодаря Вирхову (Ашнер и др.).

Генетика идет на помощь этому кризису. По удачному определению Серебровского [350] , она также является наукой о строении организма, строении своеобразном – из хромосом и генов. И как видно из всего вышеизложенного, анализу, диференциации подобного типа строения поддаются и те случаи, которые анатомически и гистологически кажутся идентичными. Энергичная разработка всего патологического материала с точки зрения такого типа строения – благодарная задача, очевидно, не одного поколения врачей.

То же относится и к другому краху – к вопросу о «бактериологическом толковании болезней». На смену такому толкованию, оказавшемуся в одной части случаев грубо ошибочным, а в другой (напр., туберкулез) явно недостаточным, но с учетом всех его достижений – генетика доставляет богатейшие возможности для искания этиологии.

И в заключение несколько слов о том, к сожалению, довольно распространенном мнений, будто генетика противоречит основам социально-профилактического направления советской медицины. Более или менее вдумчивый анализ всех приведенных выше фактов должен показать, что такое мнение не только ни на чем не основано, но что именно генетика способствует подведению научного фундамента под профилактическую систему. В самом деле, выше мы произвели довольно, правда, грубое деление всех патологических форм на три основные группы: 1) паратипические, 2) генотипические и 3) смешанные. Уже из этого деления явствует, что первая группа болезней подлежит целиком ведению социально-профилактической медицины. То же, по сути дела, приходится сказать и о группе третьей, поскольку трудно надеяться на большие успехи практической евгеники в ближайшие годы. Да и при наличии последних – мероприятия здравоохранения должны были бы идти как по линии улучшения генотипа, так и по линии защиты последнего от неблагоприятных внешних воздействий. В отношении этих двух групп роль генетики заключается в том, что она способствует выяснению соотносительной роли генотипа и паратипических наслоений в каждом отдельном случае, указывая тем самым путь к устранению последних. Что же касается второй группы, то заслуга генетики перед практической медициной заключается уже в том, что она предохраняет последнюю от опасных иллюзий: само собою разумеется, что не путем улучшения условий труда и быта удастся ликвидировать мутационный процесс. Столь же, однако, ясно, что лишь социалистическому обществу по плечу такие евфенические мероприятия, которые дадут возможность наилучшего развития всем хорошим задаткам генотипа. Режим же капиталистической эксплоатации неизбежно приводит к гибели и ценнейший геноматериал.

Вообще же необходимо признать, что проблема евгеники в социалистическом обществе никем до сих пор серьезно еще не ставилась (статья А. С. Серебровского [351] является в этом смысле первый попыткой). Но уже сейчас есть основания утверждать, что будущее и в этом смысле сулит нам грандиозные и увлекательные перспективы.